Сучасний погляд на нейроендокринні порушення репродуктивної системи
професор Михайло Медведєв
Кафедра акушерства і гінекології ДДМУ
Дата останнього перегляду: 2.11.2025
Нейроендокринний контроль репродукції
Гіпоталамус
GnRH нейрони розподілені дифузно по всьому гіпоталамусі, а не в окремому ядрі. Пульсуюче вивільнення GnRH є критичним для нормальної репродуктивної функції.
Гіпофіз
Частота секреції GnRH диференційовано впливає на синтез LH та FSH. Швидка частота (1 імпульс/годину) сприяє синтезу LH, повільна - синтезу FSH.
Гонади
Секреція LH та FSH регулюється прямим негативним зворотним зв'язком від гонадних продуктів (естрадіол, інгібін А та В).
Регуляція секреції GnRH
Стимулятори
  • Кіспептин-ліганд-рецепторна система
  • Нейропептид Y (NPY)
  • Серотонінові метаболіти
Інгібітори
  • Ендогенні опіати (бета-ендорфін)
  • Кортикотропін-рилізинг гормон (CRH)
  • Запальні цитокіни (TNF-α)
Гіпогонадотропний гіпогонадизм
Гіпогонадотропний гіпогонадизм визначається неадекватно низькими або невизначуваними рівнями гонадотропінів (FSH та LH) у поєднанні з низькими рівнями статевих стероїдів.
Лабораторні критерії
  • Тестостерон <100 нг/дл (чоловіки)
  • Естрадіол <20 пг/мл (жінки)
  • Низькі або нормальні FSH/LH
Клінічна презентація
Варіює залежно від віку початку та ступеня гормонального дефіциту. У чоловіків може проявлятися мікропенісом та крипторхізмом. У жінок - від евнухоїдної зовнішності до помірного розвитку молочних залоз.
Вроджені причини гіпогонадотропного гіпогонадизму
Вроджений гіпогонадотропний гіпогонадизм (ВГГ) зустрічається відносно рідко, вражаючи 1:10,000 чоловіків та 1:50,000 жінок. GnRH нейрони походять під час ембріонального життя поза ЦНС у носовій плакоді.
01
Міграція нейронів
GnRH нейрони мігрують через решітчасту пластинку до нюхової цибулини
02
Диференціація
Розподіл у дугоподібному ядрі медіального базального гіпоталамуса до 14 тижня гестації
03
Формування мережі
Зріла аксональна мережа GnRH координує пульсуючу секрецію в портальну циркуляцію
Синдром Каллмана
Аносмічний вроджений ГГ
Синдром Каллмана характеризується гіпогонадотропним гіпогонадизмом у поєднанні з аносмією або гіпосмією. Мутація гена KAL1 на хромосомі Xp22.3 відповідає за X-зчеплену форму.
Продукт гена KAL1, аносмін-1, експресується в нюховій цибулині та вздовж міграційного шляху GnRH нейронів.
Поширеність
1:7,500 чоловіків проти 1:70,000 жінок. Мутація KAL1 становить лише 3-15% випадків аносмічного ВГГ.
Супутні аномалії
Однобічна агенезія нирок (31%), синкінезія (85%), розщелина піднебіння через відсутність експресії аносміну-1.
Генетичні мутації при АГГ
KAL2 (FGFR1)
Мутації в гені рецептора фактора росту фібробластів 1 успадковуються аутосомно-домінантно. Зустрічаються у 7-10% пацієнтів із синдромом Каллмана.
GPR54
Гомозиготні делеції в гені GPR54 на хромосомі 19. Ліганд - кіспептин, який стимулює вивільнення GnRH. Становить 2-5% нормосмічного ВГГ.
GnRH-R
Мутації втрати функції в гені рецептора GnRH. Зустрічаються у 40% аутосомно-рецесивних випадків нормосмічного ВГГ.
Діагностика ідіопатичного гіпогонадотропного гіпогонадизму
1
Клінічна оцінка
Відсутній або неповний пубертатний розвиток. У чоловіків: мікропеніс, крипторхізм, відсутність волосся на обличчі. У жінок: неповний розвиток молочних залоз, аменорея.
2
Лабораторні дослідження
Низькі рівні статевих стероїдів з низькими або неадекватно нормальними гонадотропінами. Оцінка інших гіпофізарних гормонів.
3
Візуалізація
МРТ для виключення структурних причин дефіциту GnRH. Коли лабораторні дані та негативні результати візуалізації не дають іншого пояснення - діагноз ІГГ.
Лікування ідіопатичного гіпогонадотропного гіпогонадизму
Чоловіки
hCG (2000 МО тричі на тиждень) як сурогат LH для стимуляції секреції тестостерону клітинами Лейдіга. Рекомбінантний FSH (75-150 МО тричі на тиждень) часто потрібен для покращення якості сперми.
Пульсуюче введення GnRH швидше досягає сперматогенезу, ніж лікування гонадотропінами.
Жінки
Циклічні естроген та прогестерон для індукції нормального статевого розвитку та збереження нормальної мінеральної щільності кісток.
Екзогенні гонадотропіни для стимуляції овуляції при бажанні фертильності. Рекомбінантний FSH може індукувати ріст фолікулів.
Структурні захворювання гіпоталамуса
Об'ємні утворення в гіпоталамусі можуть порушувати секрецію GnRH у гіпоталамо-гіпофізарну портальну циркуляцію та викликати гіпогонадотропний гіпогонадизм.
Краніофарингіома
Найпоширеніше ураження гіпоталамо-гіпофізарної ділянки у дітей (5.6-15% внутрішньочерепних пухлин). Річна захворюваність 0.13-2.4 на мільйон.
Герміногенні пухлини
Секретують hCG та альфа-фетопротеїн. Найчастіше в епіфізарній ділянці (50%) та передньому гіпоталамусі (30%). Становлять 2.9% внутрішньочерепних пухлин у дітей.
Краніофарингіома: клінічні особливості
1
Клініка
Головний біль, нудота, блювання, порушення зору (бітемпоральна геміанопсія у 50%), затримка росту у дітей, гіпогонадизм у дорослих.
2
Діагностика
КТ показує кальцифікацію (адамантиноматозний тип). МРТ з гадолінієм забезпечує кращий структурний аналіз. 90% - макроаденоми на момент діагностики.
3
Лікування
Хірургічна резекція - початкова терапія. Променева терапія для невеликих уражень або залишкової хвороби. Частота рецидивів 0-62% через 10 років.
Ендокринні наслідки краніофарингіоми
До лікування
  • 35% мають 1-3 гормональні дефіцити
  • Дефіцит СТГ найпоширеніший
  • Гіпогонадизм частий
Після лікування
  • 88-100% дефіцит СТГ
  • 80-95% дефіцит FSH/LH
  • 55-88% дефіцит ACTH
  • 39-95% дефіцит TSH
  • 25-86% дефіцит АДГ (антидіуретичного гормону, вазопресину)

Рідко відбувається відновлення гормональних осей після лікування. Ожиріння внаслідок гіперфагії вражає 26-61% пацієнтів. Нецукровий діабет зустрічається у 2-3%.
Інфільтративні захворювання гіпоталамуса
Саркоїдоз
Мультисистемне захворювання активованих Т-лімфоцитів та неказеозних гранульом. ЦНС уражена у 10-20% випадків. 25-33% пацієнтів з нейросаркоїдозом мають нецукровий діабет.
Гістіоцитоз з клітин Лангерганса
Клональна акумуляція аномальних дендритних гістіоцитів. Гіпоталамо-гіпофізарна вісь уражена у 5-50% дітей. Нецукровий діабет - найраніша гормональна аномалія (15-50%).
Гемохроматоз
Відкладення заліза в гіпоталамусі та гіпофізі. Гіпогонадотропний гіпогонадизм та дефіцит GH найпоширеніші. 30% чоловіків мають низькі рівні гонадотропінів та тестостерону.
Пухлини гіпофіза: загальні принципи
Більшість пухлин гіпофіза розвиваються з моноклональної експансії мутованої соматичної клітини. Мутації можуть виникати в сімейному контексті (MEN 1, синдром Карні) або спорадично.
Генетичні фактори
Мутації в генах MEN1, CDKN1B, PRKAR1A, AIP. Соматичні мутації в гені Gsα (GNAS1) у GH-секретуючих пухлинах.
Прогресія пухлини
Клональна експансія потребує вторинної події: додаткова соматична мутація або надекспресія генів (PTTG, циклін E).
Фактори росту
FGF-β, hst, TGF-α можуть індукувати гіперплазію гіпофіза з розвитком або без розвитку аденоми.
Нефункціонуючі аденоми гіпофіза
Клінічна презентація
Більшість - макроаденоми, що викликають компресію. У 70% пацієнтів присутні дефекти полів зору. 80% мають принаймні один гормональний дефіцит до операції.
  • Дефіцит GH найпоширеніший
  • Гіпогонадизм другий за частотою
  • 60% вторинна недостатність надниркових залоз
Гонадотрофні аденоми
Становлять 80% клінічно нефункціонуючих пухлин. Гіперсекреція більше ніж одної мономерної субодиниці поширена.
β-FSH підвищений у 30%, α-субодиниця у 20%. Інтактна гіперсекреція FSH рідша. Гіперсекреція LH рідкісна.
Лікування нефункціонуючих аденом
Показання до хірургії
Дефіцит зору, офтальмоплегія, пухлина прилягає до зорового перехрещення, апоплексія гіпофіза з порушенням зору.
Хірургічне втручання
Транссфеноїдальна хірургія - метод вибору. Післяопераційна МРТ через 3-4 місяці, потім щорічно протягом 3-5 років.
Спостереження
Частота рецидиву 13% без видимої пухлини на МРТ, 40% з видимою пухлиною. Регулярна клінічна оцінка з візуалізацією та лабораторними тестами.
Пролактиноми
Пролактин-секретуючі пухлини включають пролактиноми та GH-продукуючі пухлини (25% косекретують PRL). Класифікуються як мікроаденоми (<10 мм) або макроаденоми (≥10 мм).
4-7%
Прогресія
Ризик прогресії від мікроаденоми до макроаденоми протягом 8 років
3300
Інвазивність
Рівень PRL нг/мл передбачає інвазивну пухлину зі специфічністю 91%
50-60%
Менструальна дисфункція
Фонова частота менструальних порушень у жінок з епілепсією значно перевищує загальну популяцію
Клінічні прояви гіперпролактинемії
Жінки
  • Гіпогонадизм (безпліддя, олігоменорея, аменорея)
  • Галакторея (86% з ідіопатичною галактореєю мають нормальний PRL)
  • Остеопороз при аменореї
Ступінь підвищення PRL корелює з тяжкістю гіпогонадизму. PRL >100 нг/мл асоційований з аменореєю та низьким естрадіолом.
Чоловіки
  • Сексуальна дисфункція - основний прояв
  • Галакторея (15-25% з мікро- або макропролактиномами)
  • Остеопороз при підвищених рівнях PRL
Галакторея менш часта порівняно з жінками. Може виникати гінекомастія.
Диференційна діагностика гіперпролактинемії
Медикаменти
Антипсихотики, метоклопрамід, верапаміл, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну
Ендокринні причини
Гіпотиреоз, хронічна ниркова недостатність, алкогольний цироз печінки
Фізіологічні
Вагітність, стимуляція сосків, післяіктальний стан
Інше
Травма грудної стінки, пухлини грудної стінки, оперізуючий герпес грудної клітки

Макропролактинемія діагностується у 10% пацієнтів з гіперпролактинемією. PRL комплексований з анти-PRL імуноглобулінами має слабку біологічну активність in vivo.
Лікування пролактином
1
Медикаментозна терапія
Агоністи дофаміну (каберголін, бромокриптин) - первинне лікування. Нормалізують PRL, відновлюють гонадну функцію, зменшують розмір пухлини.
2
Хірургічне лікування
Транссфеноїдальна хірургія при непереносимості або резистентності до медикаментів, компресії зорового нерва, апоплексії гіпофіза.
3
Променева терапія
Гамма-ніж радіохірургія для медикаментозно та хірургічно рефрактерних пролактином. Ендокринна ремісія досягається у 50%.
СТГ-секретуючі аденоми: акромегалія
GH-секретуючі пухлини становлять 2.8% всіх пухлин гіпофіза. Більшість моноклональні за походженням. 25% косекретують PRL. Середній час від початку симптомів до діагнозу - 10 років.
Акральне збільшення
Потовщення м'яких тканин кистей та стоп, прогнатизм, макроглосія
Кардіоміопатія
Серцеві захворювання - основна причина смерті. 50% помирають до 50 років без лікування
Діагностика акромегалії
Біохімічні маркери
Рівень IGF-I в сироватці - найкращий біохімічний маркер клінічної активності захворювання. Як GH, так і IGF-I корелюють зі смертністю.
Випадковий рівень GH ≤0.4 мкг/л та IGF-I в межах вікової та статевої норми виключають акромегалію.
ОГТТ
Пероральний глюкозотолерантний тест (75 г глюкози з визначенням GH кожні 30 хвилин протягом 2 годин).
Надир GH <1 мкг/л теоретично виключає акромегалію та вказує на післяопераційну ремісію.
Лікування акромегалії
1
Хірургічне лікування
Транссфеноїдальна хірургія - метод вибору. Частота одужання 83% у мікроаденомах, 64.5% у макроаденомах. Ендоскопічний підхід забезпечує покращену візуалізацію.
2
Медикаментозна терапія
Аналоги соматостатину (октреотид, ланреотид) нормалізують IGF-I у 70%. Антагоніст рецептора GH пегвісомант нормалізує IGF-I у >95%.
3
Променева терапія
Показана після невдалої хірургії або медикаментозної терапії. 90% досягають GH <5 нг/мл протягом 18 років, але <5% нормалізують IGF-I.
АКТГ-секретуючі аденоми: хвороба Кушинга
Гіперкортизолізм (синдром Кушинга) у 70% випадків викликаний надмірною секрецією ACTH з гіпофіза. Річна захворюваність 0.7-2.4 випадки на мільйон. Смертність у 4 рази вища порівняно з віковими та статевими аналогами.
1
Набір ваги
Найраніша ознака. Збільшення абдомінального, надключичного, обличчя та дорсоцервікального жиру
2
М'язова слабкість
Проксимальна м'язова слабкість зі збереженням дистальної сили - найбільш дискримінантний показник
3
Шкірні зміни
Плетора, екхімози, фіолетові стрії >1 см, атрофія шкіри, підвищена крихкість капілярів
Діагностика хвороби Кушинга
01
Підтвердження гіперкортизолізму
24-годинний вільний кортизол у сечі (специфічність 100%, чутливість 45-71%). Низькодозовий тест супресії дексаметазоном (1 мг). Пізньовечірній слинний кортизол.
02
Визначення ACTH-залежності
ACTH >10 пг/мл вказує на ACTH-залежний синдром Кушинга. ACTH <10 пг/мл - ACTH-незалежний синдром Кушинга.
03
Локалізація джерела
МРТ гіпофіза показує пухлину у 65%. Двосторонній забір з нижніх кам'янистих синусів (IPSS) - процедура вибору для виключення ектопічної продукції ACTH.
Лікування хвороби Кушинга
Хірургічне лікування
Селективна транссфеноїдальна резекція аденоми - метод вибору. Смертність <1%. Найпоширеніше ускладнення - транзиторний нецукровий діабет (28%).
Критерії одужання: ранковий кортизол <5 мкг/дл на 1-2 день після операції асоційований зі стійкою ремісією у 93% через 32 місяці.
Післяопераційне спостереження
  • Вимірювання GH та IGF-I через 3 місяці
  • Оцінка залишкової функції гіпофіза
  • Щорічні вимірювання після нормалізації
Медикаментозна терапія хвороби Кушинга
Кетоконазол
Інгібітор ферментів цитохрому P450, блокує синтез стероїдів надниркових залоз. Побічні ефекти: гепатотоксичність, висип, гінекомастія.
Метирапон
Блокує 11β-гідроксилазу. Досягає мінімальних рівнів кортизолу через 2 години після дози. Побічні ефекти: гірсутизм, акне, набряки.
Пасиреотид
Широкий профіль зв'язування з рецепторами соматостатину. Рівні вільного кортизолу в сечі знижуються на 50% до 2 місяця та залишаються стабільними протягом 12 місяців.
Синдром Нельсона
Розвиток ACTH-секретуючої пухлини гіпофіза після двосторонньої адреналектомії. Поширеність 8-50% після адреналектомії. Інтервал між адреналектомією та діагнозом 6 місяців - 24 роки.
50%
Профілактика
Профілактична променева терапія гіпофіза перед адреналектомією може знизити ризик до 25%
80%
Смертність
Помирають від метастатичного захворювання протягом 7 днів - 8 років після діагнозу. 66% помирають протягом 1 року
Клінічні ознаки: шкірна гіперпігментація (лінії долонь, рубці, ясна, ареоли) через високі рівні α-MSH. Ефекти маси пухлини на навколишні структури.
ТТГ-секретуючі пухлини
Тиротрофні аденоми
Становлять 0.5-1% всіх аденом гіпофіза. Поширеність 1-2 випадки на мільйон. Немає статевих переваг. Майже завжди доброякісні.
72% секретують лише TSH. У 28% гіперсекреція TSH асоційована з α-субодиницею, може бути з GH та PRL.
Клінічна презентація
  • Симптоми гіпертиреозу (зоб, тиреотоксикоз)
  • Ефекти маси пухлини (дефекти полів зору, головний біль)
  • >90% мають зоб
  • 1/3 мали неадекватну тиреоїдектомію або радіойодну абляцію
Функціональна гіпоталамічна аменорея
Функціональна гіпоталамічна аменорея (ФГА) визначається гіпоталамічним гіпогонадизмом за відсутності структурних аномалій. Становить 34% випадків вторинної аменореї у дорослих.
Недостатнє харчування
Втрата 10-15% нормальної ваги затримує менархе та порушує менструальні цикли
Надмірні фізичні навантаження
Негативний енергетичний баланс через інтенсивні тренування без адекватного харчування
Психологічний стрес
Активація гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі, підвищення CRH та кортизолу
Нервова анорексія
Екстремальний приклад впливу недостатнього харчування на репродуктивну вісь. Вражає 0.5% молодих жінок. Визначається втратою ваги >15%, інтенсивним страхом набору ваги, порушенням образу тіла, аменореєю ≥3 місяці.
90%
Відновлення менструацій
Більше 85% пацієнтів, які досягають 90% ідеальної ваги, відновлюють менструації протягом 6 місяців
10-13%
Стандартизована смертність
Збільшена у 10-13 разів. Грубий рівень смертності 5.9% у великих мета-аналізах
50%
Повне одужання
Менше 50% пацієнтів повністю одужують. Значна частка має поведінку переїдання
Нейроендокринні зміни при анорексії
Гіпоталамо-гіпофізарно-гонадна вісь
Середні концентрації LH знижені на 30%, частота пульсів LH на 53%, FSH на 19%. Паттерн секреції LH препубертатний.
Позитивний зворотний зв'язок від естрадіолу порушений. Катехолестроген (ендогенний антиестроген) переважно синтезується над естрадіолом.
Інші гормональні зміни
  • 24-годинна секреція кортизолу на 17% вища
  • Гіпокортизолемія не пригнічує CRH у ЦСР
  • Нічна секреція GH вища та більш безладна
  • T3 та T4 нижчі
  • Лептин знижений, корелює з жировою масою
  • Грелін підвищений
Вплив фізичних навантажень на репродуктивну вісь
Надмірні фізичні навантаження можуть викликати гіпогонадотропний гіпогонадизм ("спортивна аменорея"). Клінічні прояви варіюють: аменорея, олігоменорея, недостатність лютеїнової фази, ановуляція.
Енергетична доступність
Поріг 30 ккал/кг безжирової маси/день необхідний для підтримки нормальної репродуктивної функції
Гормональні зміни
Частота пульсів LH знижена на 20-40%, амплітуда може бути підвищена. Естрадіол та прогестерон знижені
Метаболічні сигнали
Лептин знижений, грелін підвищений. Гіпокортизолемія, підвищення GH, зміни тиреоїдних гормонів
Тріада жінки-спортсменки
Американський коледж спортивної медицини використовує термін "тріада жінки-спортсменки" для асоціації менструальної дисфункції, розладів харчової поведінки та остеопорозу.
1
2
3
4
5
1
Оптимальна енергетична доступність
Еуменорея, оптимальна мінеральна щільність кісток
2
Субклінічні порушення
Недостатність лютеїнової фази, субклінічні розлади харчування, зниження МЩК
3
Низька енергетична доступність
Функціональна гіпоталамічна аменорея
4
Розлади харчування
Анорексія, булімія
5
Остеопороз
Підвищений ризик стресових переломів
Лікування функціональної гіпоталамічної аменореї
1
Когнітивно-поведінкова терапія
Допомагає ідентифікувати стресори та неадаптивні установки щодо харчування. Відновлює овуляцію у 75% жінок протягом 11.2±3.3 тижнів.
2
Корекція енергетичного балансу
Збільшення калорійності харчування або зменшення фізичних навантажень. Відновлення ваги тіла до 90% ідеальної.
3
Гормональна терапія
Статеві стероїди після 6 місяців персистуючої аменореї. Рекомбінантний лептин може мати роль у профілактиці втрати кісткової маси.
Медикаментозна гіперпролактинемія
Різноманітні медикаменти можуть втручатися в гіпоталамо-гіпофізарну вісь через підвищення пролактину. Ступінь підвищення PRL зазвичай менше 100 нг/мл.
Антипсихотики
Фенотіазини, бутирофенони, рисперидон блокують дофамінові рецептори гіпофіза
Прокінетики
Метоклопрамід інгібує гіпоталамічне вивільнення або транспорт дофаміну до гіпофіза
Блокатори кальцієвих каналів
Верапаміл рідко викликає гіперпролактинемію
СІЗЗС
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну рідко асоційовані з підвищенням PRL
Апоплексія гіпофіза та синдром Шихана
Апоплексія гіпофіза
Потенційно небезпечний для життя стан внаслідок гострого розширення інфарктної або геморагічної аденоми гіпофіза.
  • Раптовий сильний головний біль (100%)
  • Дефекти полів зору, зниження гостроти зору
  • Офтальмоплегія
  • Нудота, запаморочення, менінгізм
Захворюваність 2-7% у пухлинах гіпофіза. 50-80% не знали про наявність пухлини.
Синдром Шихана
Форма апоплексії гіпофіза внаслідок гіпотензії після тяжкої післяпологової маткової кровотечі.
  • Невдача післяпологової лактації
  • Невдача відновлення менструальних циклів
  • Втрата лобкового та пахвового волосся
  • Інші симптоми передньої гіпопітуїтарної недостатності
МРТ показує збільшений гіпофіз на ранній стадії, порожнє сідло на пізніх стадіях.
Ятрогенна дисфункція гіпофіза
Гіпопітуїтаризм може розвинутися після променевої терапії для непухлин гіпофіза (первинні пухлини мозку, назофарингеальна карцинома) та профілактичного краніального опромінення при лейкемії.
СТГ дефіцит
Зазвичай перший гормон, що вражається краніальною променевою терапією
Гонадотропіни
Другі за частотою ураження після СТГ
ACTH
Третій за частотою гормональний дефіцит
TSH
Найменш часто вражається променевою терапією
Загальна доза опромінення визначає тяжкість дефіцитів гіпофіза. Діти більш радіочутливі, ніж дорослі. Гормональні дефіцити можуть не проявлятися протягом багатьох років.
Ендокринопатії, індуковані інгібіторами контрольних точок
Імунотерапія інгібіторами контрольних точок (анти-CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1) може призводити до широкого спектру ендокринопатій, включаючи гіпофіз, щитоподібну залозу, підшлункову залозу, надниркові залози.
8-13%
Гіпофізит
Частота при лікуванні іпілімумабом. Найчастіше асоційований з анти-CTLA-4 або комбінованою терапією
83%
Вторинна недостатність надниркових залоз
Найпоширеніший прояв гіпофізиту. Зазвичай необоротна
8%
Гіпотиреоз
Захворюваність гіпотиреозу при терапії інгібіторами контрольних точок
Висновки
Нейроендокринні порушення репродуктивної системи представляють складний спектр захворювань, що вимагають мультидисциплінарного підходу до діагностики та лікування.
Рання діагностика
Своєчасне виявлення гіпогонадотропного гіпогонадизму критично важливе для запобігання довгостроковим ускладненням, включаючи остеопороз та безпліддя.
Індивідуалізований підхід
Лікування повинно враховувати етіологію, вік пацієнта, репродуктивні цілі та супутні захворювання. Генетичне тестування може бути корисним у відібраних випадках.
Довгострокове спостереження
Пацієнти з нейроендокринними порушеннями потребують регулярного моніторингу гормональної функції, кісткової щільності та метаболічних параметрів.
Бібліотека корисних матеріалів: https://gynecology.com.ua/library/